隔離化將成制藥機(jī)械發(fā)展趨勢
2011/8/31 10:46:24
本文從為何隔離化技術(shù)是今后制藥機(jī)械發(fā)展的一種趨勢入手，簡介了隔離化技術(shù)在制藥機(jī)械實施過程關(guān)注點，并對隔離化技術(shù)在制藥機(jī)械的應(yīng)用作了探討，特別是隔離化技術(shù)在元無菌制劑上實施前應(yīng)解決的問題。就隔離化而言，使設(shè)備能依靠屏障類隔離系統(tǒng)在二個不同潔凈等級環(huán)境之間提供完全的隔離，如通過隔離密閉操作小孔技術(shù)，這將對環(huán)境控制和生產(chǎn)管理產(chǎn)生巨大影響，并使得無菌藥品的操作人員的減少成為可能?？梢哉f，隔離化技術(shù)將是今后制藥機(jī)械發(fā)展的一種趨勢。
1、為何隔離化技術(shù)是今后制藥機(jī)械發(fā)展的一種趨勢
制藥機(jī)械隔離化是利用特殊裝置、過渡設(shè)施等技術(shù)手段將人與藥品物料、生產(chǎn)環(huán)境等過程相隔離，并通過這些特殊裝置、過渡設(shè)施等手段來過渡操作。例如，手套式操作、隔離倉、機(jī)械手裝置、過渡管路輸送以及其它自動化裝置等。
為何隔離化技術(shù)是今后制藥機(jī)械發(fā)展的一種趨勢？眾所周知，藥品生產(chǎn)所要控制的是塵埃之類的不溶性微粒和微生物二個部分。其中，不溶性微粒污染的控制是無菌生產(chǎn)中最難控制的一項指標(biāo)，而不溶性微粒的來源在生產(chǎn)過程中有4個方面，即公用設(shè)施系統(tǒng)、操作系統(tǒng)、工藝物料系統(tǒng)以及設(shè)備或用具系統(tǒng)。為了確保不溶性微粒污染的控制指標(biāo)就必須嚴(yán)格控制各個環(huán)節(jié)，其中操作系統(tǒng)涉及到人的因素[1]。文獻(xiàn)[2]認(rèn)為：一般潔凈室在通常情況下，室內(nèi)最大的污染源仍然是人。往往更關(guān)注人體的發(fā)菌量，室內(nèi)空氣中的微生物主要附在微粒上和由人體鼻腔與口腔噴出的飛沫中。因此，人是發(fā)塵量和細(xì)菌散發(fā)量的主要因素，故應(yīng)嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈室人員的數(shù)量。在歐洲GMP新修訂的附錄內(nèi)仍然認(rèn)為“限制生產(chǎn)區(qū)域人員干攏的隔離技術(shù)的采用可以有效地減少無菌藥品生產(chǎn)的細(xì)菌污染風(fēng)險[3]。”此外，在考慮潔凈區(qū)域污染的同時，還要考慮到：(1)潔凈室的新風(fēng)量又需保證每人40m3/h，多幾個人進(jìn)入的話，其空調(diào)系統(tǒng)設(shè)置就會變得大，動力將會浪費；(2)目前國內(nèi)潔凈系統(tǒng)驗證還局限在靜態(tài)過程，與cGMP要求動態(tài)過程還有距離，動態(tài)過程的主要因素是人員的動態(tài)。由此可見，藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)域的關(guān)鍵是人，這樣其過程極需制藥機(jī)械趨于隔離化或無人化方向發(fā)展。關(guān)于此點，文獻(xiàn)[4]認(rèn)為：現(xiàn)在有一種趨勢是要在藥品生產(chǎn)中降低操作工的暴露限度(從10μg/m3到低于1μg/m3)，理想的流水線應(yīng)該是一個封閉系統(tǒng)，擁有實地(在位)清潔或?qū)嵉厍逑垂δ?，可以避免操作工在清潔和維護(hù)過程的直接暴露。此話的根本便是讓人與藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的相對隔離。
此外，制藥過程的隔離技術(shù)在確保生產(chǎn)過程的同時，也起著安全性功能。制藥機(jī)械隔離化的實施，可利用隔離化達(dá)到對人的保護(hù)。由于制藥過程如同化學(xué)工業(yè)一樣，其生產(chǎn)過程也涉及到有毒有害、藥敏性與其它危及健康人體等，隔離技術(shù)能將這些環(huán)境相對密封起來。
因而，制藥機(jī)械隔離化技術(shù)有著潔凈性與安全性二大特點，其彌補了大規(guī)格藥品生產(chǎn)所帶來的諸多遺憾問題，這樣可以說隔離化技術(shù)是今后制藥機(jī)械發(fā)展的一種趨勢。
2、隔離化技術(shù)在制藥機(jī)械實施過程關(guān)注點
在制藥機(jī)械隔離化技術(shù)中常有以下方法：手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進(jìn)出、管路密封輸送、機(jī)械手等自動控制裝置。
制藥機(jī)械隔離化設(shè)計永遠(yuǎn)不要忘記隔離裝置只是一道建立在設(shè)備與人之間的物理屏
障。若在設(shè)計的時候并沒有充分地考慮工藝流程的話，那么其可能變成阻礙設(shè)備運行的障礙。而制藥機(jī)械隔離化設(shè)計應(yīng)該以便利操作與維護(hù)，且不需破壞設(shè)備工藝的整體性為目的。制藥機(jī)械隔離化設(shè)計宗旨便是設(shè)備能依靠屏障類隔離系統(tǒng)在二個不同潔凈等級環(huán)境之間提供隔離，或者系統(tǒng)能對人與實際生產(chǎn)環(huán)境提供相對隔離。然而，制藥機(jī)械隔離化設(shè)計需關(guān)注以下各點：
(1)隔離方式應(yīng)以相應(yīng)工藝所展開，且不能破壞設(shè)備工藝的整體性。隔離裝置只是達(dá)到相對的封閉，并達(dá)到人與生產(chǎn)環(huán)境的分隔、不同潔凈區(qū)域間的分隔等；
(2)分析主要技術(shù)參數(shù)：如批次處理要求、溫濕度要求、物料特性、其它產(chǎn)品工藝要求等；
(3)單元操作的生產(chǎn)流程及物料的傳遞；
(4)安全要求，要考慮產(chǎn)品是否易爆、環(huán)境要素(如隔離系統(tǒng)內(nèi)的連接、物料傳遞方向)等；
(5)生產(chǎn)質(zhì)量要求，要考慮隔離裝置的可驗證性、滿足URS等；
(6)裝置的維護(hù)性與可操作性；
(7)隔離產(chǎn)生限制的應(yīng)對，要考慮：a產(chǎn)品如何進(jìn)出隔離系統(tǒng)？b廢物如何排出隔離系統(tǒng)？c設(shè)備部件和工具如何進(jìn)出隔離系統(tǒng)？d一旦系統(tǒng)的完整性被破壞，隔離系統(tǒng)將如何應(yīng)對？e如何清潔與消毒系統(tǒng)？
3、隔離化技術(shù)在制藥機(jī)械應(yīng)用的探討
這幾年隔離化技術(shù)在制藥機(jī)械應(yīng)用可以說經(jīng)過一定努力產(chǎn)生一系列的成果，但這一些應(yīng)用大多在固體制劑設(shè)備中，如真空輸送、跨層式氣控中間轉(zhuǎn)移桶輸送等相對隔離化自動輸送與控制方式，筆者見過北京天利公司中間轉(zhuǎn)移料桶模塊化系統(tǒng)設(shè)計(IBC系統(tǒng))，這也是目前處理粉體相對隔離化的最佳方法，其把物料輸送與密閉概念融合在一體，并提出了“固體物料處理是第一位，密閉是第二位”的理念，無疑地把粉體類物料的特殊性放在首位，從而也印證了隔離化技術(shù)應(yīng)以相應(yīng)工藝所展開。然而，這種模式是建立在多層式新廠房設(shè)計基礎(chǔ)上，其系統(tǒng)也會受到物料、過程連接、建筑物等多種因素所制約。但是，這這幾年隔離化技術(shù)在無菌制劑上應(yīng)用甚微，故本文將重點探討隔離化技術(shù)在無菌制劑上的應(yīng)用。
涉及到無菌制劑的有粉針(或凍干粉針)、大小容量注射劑、抗生素瓶水針等，從這些劑型在無菌生產(chǎn)區(qū)域設(shè)備來看，所需的操作人員繁多，主要從事于裝量抽查與調(diào)整、物料的運輸和設(shè)備的操作等。如，粉針生產(chǎn)中的分裝工段，所涉及到無菌粉的運輸與倒入料斗人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗人員、設(shè)備操作工(操作與裝量調(diào)整)以及裝量抽檢人員；又如，凍干粉針中的灌裝半加塞工段，也涉及到無菌液輸送的操作人員、膠塞的運輸與倒入震蕩斗人員、設(shè)備操作工(操作與裝量調(diào)整)、裝量抽檢人員、半加塞后西林瓶裝盤和搬運至凍干機(jī)的人員、凍干后把全壓塞西林瓶移至軋蓋工段人員等。可見，這些無菌區(qū)域操作人員之多，其動作引起發(fā)塵會帶來不溶性微粒污染的加劇，其走動所形成潔凈區(qū)域壓差相對較大波動也會增加污染。 雖然，這幾年聯(lián)動線問世解決了西林瓶進(jìn)出無菌區(qū)域的問題，但是膠塞進(jìn)入此區(qū)域還需人工操作，灌液半加塞后西林瓶裝盤也需人工操作。這些生產(chǎn)設(shè)備的隔離化技術(shù)應(yīng)用主要解決：(1)設(shè)備高自動化的控制與調(diào)整；(2)高自動化質(zhì)量檢測與自動剔除；(3)藥物原料和藥包材的全自動化進(jìn)出。只有把上述問題解決了，才能真正意義上實現(xiàn)隔離化。下面就對其中高自動化質(zhì)量檢測與自動剔除作探討。
在眾多藥品制劑生產(chǎn)中，生產(chǎn)質(zhì)量控制和驗證的重要環(huán)節(jié)就是裝量的控制，也是滿足《中國藥典》要求的重要內(nèi)容之一，如粉針劑的裝量要求：平均裝量0.5g以上，裝量差異限度為±5%。就目前世界制劑生產(chǎn)設(shè)備對裝量自動控制的總體水平來看，除先進(jìn)的高速壓片機(jī)能有自動調(diào)節(jié)片重功能外，其余的制劑設(shè)備均不能達(dá)到可靠的自動調(diào)節(jié)裝量。以抗生素瓶分裝機(jī)、抗生素瓶半加塞(全加塞)灌封機(jī)、安瓿灌裝機(jī)、大輸液灌裝機(jī)等設(shè)備較為典型，雖然國外前幾年抗生素瓶分裝機(jī)帶有裝量的檢測與調(diào)節(jié)功能，但那時此功能所反映的問題是隨線檢測的速度慢、檢測故障頻繁和價格昂貴上；而國外也在前幾年就研發(fā)了安瓿灌裝機(jī)的隨機(jī)自動抽檢功能，但基于當(dāng)時技術(shù)因素，使此功能存在自動抽檢速度慢與易造成檢測故障的遺憾，此功能是此類產(chǎn)品進(jìn)步的所在，但此功能只能自動抽檢與自動剔除，而不能自動調(diào)節(jié)裝量?；仡^再來看目前國內(nèi)無菌制劑設(shè)備，其相應(yīng)設(shè)備幾乎皆不帶裝量檢測與自動調(diào)節(jié)的功能，仍維持在手工檢測與調(diào)節(jié)的水平，這就有待人們?nèi)ヌ剿骱脱邪l(fā)。就解決無菌生產(chǎn)區(qū)域的隔離化而言，其基礎(chǔ)之一就是要徹底解決藥品生產(chǎn)過程中裝量自動調(diào)整與自動檢測的難題，其中包括要解決在高速情況下可靠的檢測與自動裝是的調(diào)整。
另外一類是無菌原料設(shè)備，雖然國內(nèi)外曾以“三合一”設(shè)備來完成3道工序合為一體，其只適用于合成制備的大部分生產(chǎn)，其可算無菌原料設(shè)備的進(jìn)步。而面對在繁雜多變的無菌原料藥生產(chǎn)來說，無菌原料設(shè)備的非連續(xù)性、非標(biāo)準(zhǔn)性與非全自動性，將決定其依然存在著多次轉(zhuǎn)序引發(fā)交叉污染的機(jī)率、不能全封閉而引起的粉塵污染以及相連接裝置不能可靠完成CIP/SIP等一系列問題，如結(jié)晶后產(chǎn)品不能徹底與后道有機(jī)聯(lián)系、干燥后的藥粉仍需人工轉(zhuǎn)遞進(jìn)入粉碎或包裝等工序處理話，所形成原料藥生產(chǎn)設(shè)備總體水平仍維持在低效與難以可靠控制的局面。眾所周知，原料藥生產(chǎn)是無菌制劑的源頭環(huán)節(jié)，若此環(huán)節(jié)生產(chǎn)不能達(dá)到高效、可靠質(zhì)保與產(chǎn)品均一性的話，其將嚴(yán)重阻礙了原料藥(特別是無菌原料藥)的發(fā)展。縱觀國內(nèi)外相應(yīng)設(shè)備和裝置可知，雖然國外有全密閉模塊式隔離化設(shè)計方案去應(yīng)對，但其是建立在多跨層式的建筑基礎(chǔ)上，很難適應(yīng)于當(dāng)前我國低層廠房建筑格局的實際，國外有全密閉模塊式隔離化設(shè)計方案無疑是日后新上項目的明智的選擇，但是人們還得去尋覓結(jié)合國情的良策。可看到無菌原料藥生產(chǎn)設(shè)備隔離化需解決的問題為：一是“精、烘、包”全過程均能在相應(yīng)密閉狀態(tài)下生產(chǎn)(包括無菌狀態(tài)生產(chǎn)全過程的輸送與傳遞)；二是能達(dá)到隔離化與智能化控制生產(chǎn)。
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